Laboratorio di Micobatteriologia

Micobatteriologia

Responsabili: Prof. Maria Rosalia Pasca (Professore ordinario), Giulia Degiacomi (RTD-B)

Collaboratori: Deborah Recchia (Post-DOC), Alessandro Stamilla (Post-DOC)

 

1. Ricerca di nuovi farmaci antitubercolari e studio del loro meccanismo di azione e di resistenza La tubercolosi (TB) rimane la principale causa di mortalità a causa di un singolo agente batterico, Mycobacterium tuberculosis. La TB causata da ceppi di M. tuberculosis multi-resistenti ai farmaci (MDR e XDR) è una grave minaccia per la salute pubblica in tutto il mondo. Vi è dunque un'urgente necessità di nuovi farmaci antitubercolari, che possano contrastare il fenomeno della farmaco-resistenza. L’attività di ricerca del Laboratorio di Micobatteriologia si è focalizzata sullo sviluppo di nuovi composti con attività antitubercolare nelle fasi di early drug discovery, utilizzando approcci in vitro innovativi per l’identificazione e la caratterizzazione dei loro meccanismi d’azione e di resistenza. Inoltre, l’identificazione e la validazione di bersagli cellulari è fondamentale nel processo di caratterizzazione del meccanismo d’azione di composti con attività antitubercolare. Grazie a sistemi di regolazione genica studiati appositamente per l’applicazione in M. tuberculosis è possibile costruire mutanti condizionali che possono essere usati anche nel processo di drug discovery. Il Laboratorio di Micobatteriologia ha identificato il bersaglio cellulare dei benzotiazinoni, che sono attualmente in fase II di sperimentazione clinica umana (Macozinone, BTZ043). Grazie anche a collaborazioni intraprese durante i precedenti progetti finanziati dalla Commissione Europea, stiamo studiando il meccanismo di azione di nuovi composti attivi contro M. tuberculosis e stiamo validando nuovi bersagli cellulari del patogeno.

Collaborazioni:

  • Makarov V (Russian Academy of Science, Mosca, Russia);
  • Mikusova K (Università di Comenius, Bratislava, Slovacchia);
  • Baltas M (CNRS, Tolosa, Francia);
  • Lherbet C (Università Paul Sabatier-Toulouse III, Tolosa, Francia);
  • Manetti F (Dipartimento di Biotecnologie, Chimica e Farmacia, Università di Siena, Italia).

 

2. European Regimen Accelerator For Tuberculosis (ERA4TB; IMI 2 - Horizon 2020) Il Laboratorio di Micobatteriologia è uno dei 31 partners del progetto finanziato dalla Commissione Europea “European Regimen Accelerator For Tuberculosis” (ERA4TB; IMI 2 - Horizon 2020; 1° gennaio 2020-31 dicembre 2025), che ha una durata di sei anni. Lo scopo di questo progetto è di sviluppare almeno due nuovi regimi terapeutici, mediante combinazione di farmaci, pronti per la valutazione clinica di fase II (https://era4tb.org/). Stiamo caratterizzando il meccanismo d'azione di 4 composti antitubercolari, 3 dei quali sono già in Fase I della sperimentazione clinica. Stiamo anche mettendo a punto un modello in vitro di formazione del granuloma che permetterà di saggiare l’attività dei composti antitubercolari in questa fase dell’infezione di M. tuberculosis.

Collaborazioni:

  • Cole ST (Pasteur Institute, Parigi, Francia);
  • Ramon-Garcia S (Università di Saragoza, Spagna);
  • Manganelli R (Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Padova, Italia).

 

3. Nuove armi contro Mycobacterium abscessus (Fondazione Italiana per la ricerca sulla Fibrosi Cistica: FFC#19/2018; FFC#14/2020; FFC#18/2021) Recentemente, il Laboratorio di Micobatteriologia, forte della lunga esperienza nel campo della tubercolosi, ha aperto una nuova linea di ricerca volta allo studio dei micobatteri non tubercolari (NTM), in particolare di Mycobacterium abscesssus. Gli NTM stanno emergendo come importanti patogeni fra i pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) in tutto il mondo (3.3-22.6%). Tra questi, M. abscessus è il patogeno più diffuso nei centri FC di tutto il mondo. L’attuale terapia farmacologica contro M. abscessus può durare fino a 2 anni e il suo fallimento provoca un veloce declino della funzione polmonare. M. abscessus è intrinsecamente resistente a molti farmaci, di conseguenza, c'è un urgente bisogno di nuovi ed efficaci farmaci contro questo patogeno con nuovi meccanismi d'azione. Grazie ai progetti finanziati dalla Fondazione Italiana Fibrosi Cistica (FFC#19/2018; FFC#14/2020; FFC#18/2021) stiamo testando nuove classi di composti contro la crescita di M. abscessus. In particolare, su oltre 700 composti abbiamo selezionato solo una molecola attiva in vitro e in vivo contro questo patogeno emergente. Lo studio del suo meccanismo d'azione è in corso. Abbiamo anche dimostrato che la meflochina, un farmaco antimalarico, è attiva anche contro M. abscessus, inibendo il metabolismo degli acidi micolici. Inoltre, stiamo testando nuove classi di composti contro M. abscessus, di cui se attive, studieremo il meccanismo di azione.

Collaborazioni:

  • Makarov V (Russian Academy of Science, Mosca, Russia);
  • Ramon-Garcia S (Università of Saragoza, Spagna);
  • Cirillo D (Ospedale San Raffaele, Milano, Italia).

 

4. Nuove strategie contro i micobatteri intracellulari (MUR-PRIN 2020) Questo progetto studierà le interazioni ospite-patogeno con l'obiettivo di progettare una strategia innovativa per eradicare definitivamente M. abscessus e M. tuberculosis utilizzando un approccio multidisciplinare. Il Laboratorio di Micobatteriologia contribuirà allo studio delle interazioni ospite-patogeno al fine di decifrare nuovi strumenti di nanomedicina di precisione.

Collaborazioni:

  • Rizzello L (Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Milano, Italia);
  • Manganelli R (Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Padova, Italia).