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Laboratorio di Micobatteriologia

Micobatteriologia

Responsabili: Prof. Maria Rosalia Pasca (PO), Giulia Degiacomi (PA)

Collaboratori: Dott. Deborah Recchia (Assegnista), Dr. Alessandro Stamilla (Assegnista), Dr. Ludovica Maci (Assegnista) 

 

1. Ricerca di nuovi farmaci antitubercolari e studio dei loro meccanismi di azione e di resistenza 

La tubercolosi (TB) è la principale causa di morte per un singolo agente infettivo, Mycobacterium tuberculosis, e una delle prime 10 cause di morte a livello globale (OMS, 2025). La circolazione e la diffusione di ceppi resistenti di M. tuberculosis rappresentano un grave problema di salute pubblica.

Vi è dunque un urgente bisogno di nuovi farmaci antitubercolari che possano contrastare il fenomeno della farmaco-resistenza. L’attività di ricerca del Laboratorio di Micobatteriologia si è concentrata sullo sviluppo di nuovi composti con attività antitubercolare nelle fasi dell’early drug discovery per identificarne e caratterizzarne i meccanismi d’azione e di resistenza. L’identificazione e la validazione di bersagli cellulari sono, inoltre, fondamentali nel processo di caratterizzazione del meccanismo d’azione di tali composti, anche grazie all’utilizzo di mutanti condizionali.

Il Laboratorio di Micobatteriologia ha identificato il bersaglio cellulare dei benzotiazinoni (doi: 10.1126/science.1171583), che sono attualmente in fase II di sperimentazione clinica umana (Macozinone, BTZ043; https://www.newtbdrugs.org/pipeline/clinical). Grazie anche a collaborazioni intraprese durante i progetti finanziati dalla Commissione Europea, stiamo studiando il meccanismo di azione di nuovi composti attivi contro M. tuberculosis e stiamo validando nuovi bersagli cellulari di M. tuberculosis.
Collaborazioni:

  • Makarov V (Russian Academy of Science, Mosca, Russia);
  • Mikusova K (Università di Comenius, Bratislava, Slovacchia);
  • Lherbet C (Università Paul Sabatier-Toulouse III, Tolosa, Francia).

2. European Regimen Accelerator For Tuberculosis (ERA4TB; IMI 2 - Horizon 2020) 

Dal 2020, il Laboratorio di Micobatteriologia è uno dei 31 partner del progetto finanziato dalla Commissione Europea “European Regimen Accelerator For Tuberculosis” (ERA4TB; IMI 2 - Horizon 2020; 1° gennaio 2020-31 dicembre 2026), che coinvolge enti pubblici e privati con l’obiettivo di sviluppare almeno due o più nuovi regimi di combinazione di farmaci pronti per la fase II di sviluppo clinico (https://era4tb.org/). Il gruppo di Micobatteriologia ha potuto ampliare le proprie competenze al fine di valutare l’attività intracellulare di nuovi composti antitubercolari e/o anti-virulenza. In particolare, sono stati sviluppati e implementati i modelli d’infezione ex-vivo sia con la linea cellulare THP-1 sia utilizzando le PBMC (Cellule Mononucleate del Sangue Periferico) nel saggio del Granuloma-like structure (GLS). Stiamo studiando il meccanismo d’azione di composti attualmente in Fase 1/2 di sviluppo clinico e stiamo valutando possibili terapie combinatorie utilizzando sistemi innovativi implementati.
Collaborazioni:

  • Cole ST (Pasteur Institute, Parigi, Francia);
  • Ramon-Garcia S (Università di Saragoza, Spagna);
  • Manganelli R (Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Padova, Italia);
  • Baulard A (Institut Pasteur de Lille, Lille, Francia);
  • Khisi Mdluli (Bill & Melinda Gates Medical Research, USA)
  • Natalia Serbina (TB Alliance, USA)

3. PNRR-PE13

Il Laboratorio di Micobatteriologia è anche parte del Progetto: “One Health Basic and Translational Research Actions” finanziato dal MUR (PNRR Partenariati Estesi; PE13_INFACT_PNRR - U.A. 14.01; INF-ACT) (11/2022-02/2026).

Le principali attività in cui il Laboratorio è coinvolto sono l'implementazione di nuove strategie per combattere l'antimicrobico-resistenza in un contesto One Health italiano. In questo progetto stiamo studiando il meccanismo d'azione/resistenza di nuovi farmaci contro M. tuberculosis (linea di ricerca 1) e Mycobacterium abscessus (linea di ricerca 5).
Collaborazioni:

  • Manganelli R (Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Padova, Italia);

4. Sviluppo di strategie di coniugazione anticorpo-farmaco (ADC) per il controllo della tubercolosi (PRIN 2022)

M. tuberculosis risiede principalmente nei macrofagi dell'ospite che forniscono un rifugio ai batteri durante l'infezione. Per eradicare M. tuberculosis intracellulare stiamo sviluppando un approccio di coniugazione anticorpo-antibiotico (antibody-drug conjugate, ADC) in collaborazione con la Prof.ssa Petricci e la Prof.ssa Bottai. Gli ADC sono stati sviluppati per il trattamento delle malattie oncologiche e recentemente adattati alle infezioni causate da Staphylococcus aureus/Pseudomonas aeruginosa e possono rappresentare un approccio innovativo anche per il trattamento della TB. La strategia ADC si basa sull'uso di anticorpi monoclonali (mAbs) collegati a un farmaco citotossico/antibiotico in modo da consentire una precisa veicolazione dei farmaci al bersaglio.

La mancanza di mAbs disponibili in commercio diretti contro le proteine della superficie cellulare di M. tuberculosis può ostacolare lo sviluppo degli ADC. Perciò, per identificare potenziali candidati bersaglio di molecole ADC, stiamo esprimendo, grazie a ceppi ricombinanti di M. tuberculosis, antigeni di superficie selezionati e modificati per avere come tag l’epitopo HA dell'emoagglutinina. Il tag HA è riconosciuto da mAbs commerciali anti-HA specifici. Gli anticorpi anti-HA saranno caricati con diversi payload (ovvero antibiotici anti-TB). Successivamente, i mAbs saranno valutati per la loro attività intracellulare in modelli in vitro ed ex vivo.
Collaborazioni:

  • Petricci E (Dipartimento di Biotecnologia, Chimica e Farmacia, Università di Siena, Siena);
  • Bottai D (Dipartimento di Biologia, Università di Pisa, Pisa)
  • Delogu G (Dipartimento di Scienze Biotecnologiche di Base, Cliniche Intensive e Perioperatorie, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma).

 

5. Valutazione dell'efficacia del nuovo antibiotico "VOMG" contro Mycobacterium abscessus (FFC#11/2025)

Tra i micobatteri non tubercolari, Mycobacterium abscessus sta diventando il patogeno più diffuso e più preoccupante a livello globale poiché è associato al deterioramento cronico dei polmoni nelle persone con fibrosi cistica o altre malattie croniche polmonari. M. abscessus è inoltre intrinsecamente resistente a numerosi farmaci. Ad oggi non è stato sviluppato alcun antibiotico specifico per M. abscessus; perciò, sono necessari nuovi farmaci efficaci. Grazie ai progetti finanziati ottenuti dalla Fondazione italiana per la ricerca sulla Fibrosi Cistica (FFC#19/2018, FFC#14/2020, FFC#18/2021, FC#9/2023, PNRR-PE13), abbiamo caratterizzato la molecola denominata VOMG (Patents: WO 2024/083764 A1; PCT/EP2025/05993) come nuovo composto attivo contro M. abscessus e con un'attività ad ampio spettro contro altri patogeni (doi: 10.1016/j.ijantimicag.2024.107278). Abbiamo utilizzato un approccio multidisciplinare comprendenti tecniche microbiologiche, chimiche, biochimiche e trascrittomiche per validare VOMG come promettente candidato anti-M. abscessus. VOMG inibisce la divisione cellulare, in particolare l'enzima FtsZ. Attualmente, stiamo studiando nel dettaglio il meccanismo d’azione del VOMG e la divisione cellulare in M. abscessus. 

Inoltre, stiamo testando la formulazione nei liposomi di VOMG, per aumentare la sua biodisponibilità.
Collaborazioni:

  • Makarov V (Research Centre of Biotechnology RAS, Mosca, Russia);
  • Ramòn Garcia S. (Università di Zaragoza, Zaragoza, Spagna);
  • Cirillo D (IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano);
  • Fraziano M. (Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma).